Bien que plusieurs arguments épidémiologiques et expérimentaux plaident en faveur du bénéfice des œstrogènes vis-à-vis de la survenue d’une insulino-résistance et/ou d’un diabète de type 2, les mécanismes responsables de cet effet protecteur restent incertains. Le système immuno-inflammatoire étant une cible privilégiée des œstrogènes, leur effet métabolique favorable pourrait s’expliquer par la modification de la réponse inflammatoire induite par un stress nutritionnel. Pour valider cette hypothèse, nous avons étudié l’influence des œstrogènes endogènes et exogènes chez des souris C57Bl/6 femelles soumises à un régime diabétogène hyperlipidique pendant 1þmois ou 3 mois.

Nous avons confirmé dans ce modèle murin l’effet protecteur des œstrogènes endogènes (souris non ovariectomisées) et exogènes (administration s.c. Continue de 17β-œstradiol, E2, 80μg/kg/j, chez des souris ovariectomisées) par comparaison à des souris ovariectomisées non traitéesþ: réduction de la prise pondérale, améliorations significatives de la glycémie à jeun, de la tolérance au glucose et de la sensibilité à l’insuline (clamp euglycémique). De façon paradoxale, cet effet métabolique bénéfique s’accompagne de l’élévation concomitante de l’expression de plusieurs marqueurs inflammatoires au niveau du tissu adipeux viscéral (IL-1b, IL-6, TNFa, PAI-1) et du foie (IL-6, PAI-1). Afin de déterminer si l’effet inflammatoire des œstrogènes contribue à leur effet protecteur, des souris C57Bl/6 ont été ovariectomisées, puis ont reçu une irradiation létale suivie d’une greffe de moelle osseuse provenant de souris déficientes en récepteur ⍺ des œstrogènes. Tandis que l’effet pro-inflammatoire de l’E2 est aboli dans ce modèle de chimères hématopoïétiques, l’effet protecteur métabolique de l’hormone est entièrement maintenu. Enfin, cet effet protecteur est également conservé chez des souris déficientes en CD14 qui présentent une réponse inflammatoire très atténuée en réponse au régime hyperlipidique.

Bien que favorisant l’expression de cytokines pro-inflammatoires au niveau du tissu adipeux viscéral et du foie, les œstrogènes exercent un effet métabolique protecteur dans un contexte de stress nutritionnel, en préservant la sensibilité à l’insuline et la tolérance au glucose.